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　　摘要：水凝胶是高度水合的三维聚合物网络材料，由于其良好的化学可修饰性、物理可调性、生物相容性以及模拟天然细胞外基质（ECM）关键特征的能力，在医学和生物医学领域引起了广泛关注。随着聚合物化学、交联策略、刺激响应性设计和新兴制造技术的进步，水凝胶已从简单的软材料

　　摘要：水凝胶是高度水合的三维聚合物网络材料，由于其良好的化学可修饰性、物理可调性、生物相容性以及模拟天然细胞外基质（ECM）关键特征的能力，在医学和生物医学领域引起了广泛关注。随着聚合物化学、交联策略、刺激响应性设计和新兴制造技术的进步，水凝胶已从简单的软材料演变为多功能生物医学系统，能够整合控制递送、组织支持、微环境调控、生物传感和疾病建模。这些特性使水凝胶特别适用于解决广泛的人类疾病，在这些疾病中，传统治疗策略通常受限于靶向效率不足、治疗窗口有限、显著的系统性副作用以及受损组织结构和功能修复不充分。在本综述中，研究人员系统总结了水凝胶的设计原理和材料工程策略，包括结构构建方法和功能调控概念。然后，研究人员全面概述了其当前的生物医学应用，涵盖药物递送系统、组织工程与再生医学、生物传感与诊断平台，以及细胞培养和类器官系统。在此基础上，研究人员特别强调了水凝胶基治疗策略在多种人类疾病背景下的最新进展，包括伤口愈合、肌肉骨骼系统修复、癌症、神经疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病和生殖系统疾病。最后，研究人员讨论了水凝胶在生物医学中的发展潜力，并提出了其临床转化前景的综合视角，旨在为水凝胶材料在未来人类疾病治疗中的进一步应用提供参考和见解。

　　水凝胶是高度亲水、三维交联的聚合物网络，能够吸收并保留大量水分，同时维持结构完整性。由于其具有类似组织柔软度、渗透性以及模拟天然细胞外基质（ECM）某些特征的能力，水凝胶已成为组织修复、细胞存活支持和局部微环境调控中的重要生物材料系统[1, 2]。随着聚合物化学、超分子自组装和制造技术的持续进步，现代水凝胶已实现高度可调性和定制化，使其物理化学和生物学特性能够针对不同的生物医学应用进行定制[3, 4]。水凝胶不仅可作为药物递送系统，实现特定部位在空间和时间上的控制释放，还可作为组织工程支架，为软骨、心肌和神经组织等修复提供结构支持并促进修复[5, 6]。此外，水凝胶可整合到生物传感和诊断系统中，实现对局部病理微环境变化的实时监测，从而进一步提高治疗精准度[7, 8]。而且，生物打印、微流控和类器官工程等技术的快速发展不断拓展了水凝胶在疾病建模和疾病治疗中的作用[9, 10]。至今，已有数百种水凝胶基医疗产品获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并广泛应用于从药物递送、组织修复到疾病诊断的多种临床场景（图1）[11, 12]。

　　代表性经美国食品药品监督管理局批准用于治疗影响不同人体器官系统疾病的水凝胶产品示意图（数据来源：）。使用BioRender创建。

　　水凝胶在生物医学领域日益增长的兴趣与多种人类疾病传统治疗策略持续存在的局限性密切相关。在人类历史进程中，急性和慢性疾病持续威胁着人类的生存和生活质量。创伤、癌症、代谢紊乱和自身免疫性疾病都对全球公共卫生和社会经济发展产生了深远影响[13, 14]。值得注意的是，现代医学的持续进步使人们对疾病机制和治疗策略的理解日益深入，人类预期寿命和健康结局也相应改善[15, 16]。例如，手术技术变得更安全、更精确，药物治疗越来越强调靶向干预，某些现代诊断方法能够更早、更准确地识别与疾病相关的病理变化。尽管取得了这些进展，现代医学在许多临床相关疾病的治疗中仍面临巨大挑战。许多疾病仍然难以治愈，复发率高，且治疗效果往往受限于现有治疗模式的局限性。同时，随着全球人口老龄化加速和生活方式相关慢性病患病率上升，对更高疗效和精准度的治疗需求日益增长（图2）[17, 18]。

　　先进水凝胶系统的原理和生物医学设计逻辑示意图。该图总结了传统治疗策略的内在局限性，包括药物或生物制剂稳定性差和快速降解、脱靶毒性、手术侵入性、瘢痕形成、非再生性结局以及对复杂病理微环境的调控有限。先进水凝胶整合了关键材料特性，如细胞外基质仿生、刺激响应性设计、微创给药和控释，使水凝胶系统能够根据特定临床需求进行设计。还展示了水凝胶在代表性疾病导向应用中的示例，包括心血管疾病、癌症、神经疾病、伤口修复和肌肉骨骼疾病，突出了其在组织再生、精准治疗和早期诊断中的潜在作用。使用Adobe Illustrator创建。

　　更具体地说，在应对涉及复杂组织修复和功能重建的疾病时，传统治疗策略表现出明显的局限性。药物治疗通常受限于半衰期短、脱靶分布、全身毒性以及在病变组织中积累不足，难以在所需部位维持有效浓度[19, 20]。尽管手术干预可以有效清除病灶或修复损伤，但其通常具有高度侵入性，可能引入继发性损伤、感染风险、瘢痕形成或功能恢复不完全[21, 22]。在难治性癌症治疗中，放疗和化疗可达到一定程度的治疗效果，但通常伴有严重的副作用、耐药性的产生以及调节肿瘤微环境的能力有限[23, 24]。同样，对于慢性炎症、神经退行性和代谢性疾病，现有治疗通常侧重于症状缓解而非再生修复，因此难以恢复组织结构或纠正潜在的生物学失衡[25, 26]。此外，尽管生长因子、核酸和干细胞等先进疗法取得了快速进展，但其固有的生物学不稳定性通常需要保护性和可控的递送系统来维持生物活性（图2）[27, 28]。目前，随着我们对细胞和分子水平的理解不断加深，治疗策略正逐渐从单一模式方法转向综合治疗范式，以应对日益复杂的病理微环境。

　　在此背景下，水凝胶提供了一种基于材料的策略，将生物医学工程与疾病导向的治疗需求联系起来。其高度水化的网络结构能够实现治疗剂的局部滞留和控释，而其可调的机械性能和降解行为使其能够更好地匹配不同组织和修复阶段的需求。此外，刺激响应性和功能化水凝胶能够感知病理信号，如pH变化、氧化应激、酶活性或炎症信号，并将这些信号转化为控释药物、结构重塑或微环境调控。这些特性使水凝胶特别适用于以慢性炎症、纤维化、氧化应激、免疫失调、血管化受损或再生能力有限为特征的疾病环境。因此，水凝胶不仅被探索作为被动载体或填充剂，而且越来越多地被作为能够参与组织修复、疾病调控和精准治疗的交互式生物医学系统。

　　本综述旨在全面概述水凝胶在多种人类疾病背景下的最新进展和临床应用（图2）。研究人员首先总结了水凝胶的设计原理和材料工程，包括聚合物化学、交联策略、可调的机械和降解性能、刺激响应性设计、生物功能化策略以及新兴的水凝胶基制造方法，如三维打印和微流控技术。然后，研究人员回顾了水凝胶当前在生物医学中的应用，涵盖药物递送系统、组织工程支架、生物传感和诊断平台，以及细胞培养和类器官系统。随后，研究人员重点关注了水凝胶基策略在广泛临床相关疾病中的最新进展，包括伤口愈合、肌肉骨骼疾病、癌症、神经疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病和生殖系统疾病。最后，研究人员讨论了水凝胶策略在生物医学中的未来前景，并对其临床转化进行了全面展望，旨在简要概述水凝胶如何为人类医疗保健的进步做出贡献。

　　水凝胶的生物医学性能不仅取决于其水化网络结构，更重要的是由聚合物组成、交联化学、机械行为、降解动力学、刺激响应性、生物活性和制造方法的协同调控决定。这些参数共同定义了水凝胶如何与细胞、组织、治疗剂和病理微环境相互作用。因此，本节重点讨论水凝胶功能背后的材料层面设计逻辑，而非重新介绍其一般性的生物医学应用。研究人员首先讨论作为水凝胶系统结构基础的聚合物化学和交联策略，随后讨论机械和降解调控、刺激响应性行为、生物功能化以及新兴的制造方法。这一框架为后续章节讨论的生物医学应用平台和疾病导向策略提供了材料基础（图3）。

　　水凝胶设计原理、生物医学应用和疾病导向治疗策略的示意图。该图总结了水凝胶材料工程的关键方面，包括交联策略、可调的机械和降解性能、刺激响应性功能、生物相容性和新兴制造方法，以及它们在药物递送、组织工程、生物传感和细胞培养中的当前应用。还展示了水凝胶在多种疾病背景下的代表性应用，如伤口愈合、肌肉骨骼疾病、癌症、神经疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病和生殖系统疾病。使用BioRender创建。

　　水凝胶的结构和功能本质上源于其基础的聚合物化学，而聚合物组成和交联模式共同决定了微观网络结构、宏观机械行为、降解特性以及与生物系统的相互作用模式。从材料构建的角度来看，用于水凝胶制造的聚合物通常可分为天然聚合物和合成聚合物，它们在生物活性和设计可控性方面表现出互补优势[29, 30]。

　　天然聚合物水凝胶，包括壳聚糖、明胶、海藻酸盐和透明质酸，保留了与天然细胞外基质（ECM）成分相似的丰富化学基序。这些聚合物可通过受体-配体相互作用、粘附相关信号传导和基质相关的生化线索参与细胞行为的调控，因此已广泛应用于再生医学和组织工程研究[5, 31]。例如，基于透明质酸的水凝胶系统可通过与CD44等受体相互作用调节细胞迁移、增殖和分化，突显了天然聚合物在呈现内源性生物活性信号方面的优势[32]。然而，天然聚合物通常具有复杂的分子组成、批次间变异以及可调机械性能范围相对有限，这可能限制其在高度工程化和可重复制造场景中的应用[33]。

　　合成聚合物水凝胶，例如基于聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）、聚丙烯酸（PAA）和聚乳酸（PLA）的水凝胶，在分子结构、化学组成、机械强度和降解动力学方面提供了更大的控制[34]。例如，PEG基水凝胶被广泛用作构建明确细胞微环境的模型系统，因为其网络参数可以被系统调控，以研究跨时空尺度的细胞-基质相互作用[35]。然而，合成聚合物通常缺乏内在的生物学识别基序，因此通常需要额外的功能化或与生物活性组分杂交，以支持适当的细胞粘附、信号传导或组织整合[36]。

　　在此背景下，天然-合成复合水凝胶系统已成为一个主要研究方向。通过共聚、嵌段共聚物设计、互穿聚合物网络（IPN）或物理-化学杂交，复合水凝胶可以整合天然聚合物的生物活性与合成系统的结构可重复性和机械可调性[37]。总体而言，水凝胶聚合物系统正从单一来源材料向多组分平台演变，以平衡生物活性、物理化学稳定性和工程可控性。

　　在选定聚合物主链后，化学修饰为在水凝胶网络中引入生物活性、刺激响应性和界面功能提供了关键途径。一种成熟的策略涉及将细胞粘附配体，如RGD及相关肽序列，掺入水凝胶基质中以模拟ECM-整合素相互作用，并在材料-细胞界面重建信号传导[38]。这些配体的密度、空间分布和呈现方式可强烈影响细胞粘附、迁移、增殖和分化，使配体工程成为水凝胶生物界面设计的重要基础[39]。

　　进一步的化学修饰策略将反应性基团、动态键、可降解基序或纳米功能单元引入水凝胶网络，使材料能够在单一系统中整合机械增强、刺激响应性和治疗活性[40, 41]。这些模块化化学方法使水凝胶能够超越被动支架或简单载体的角色，成为能够将分子设计与生物学结果联系起来的指导性生物材料平台。

　　交联是水凝胶网络拓扑结构和动态行为的核心决定因素，直接影响机械性能、渗透性、降解和环境适应性[34]。物理交联水凝胶通过可逆的非共价相互作用形成，如氢键、离子相互作用、疏水相互作用、主客体相互作用和聚合物链缠结。这些网络通常在温和条件下形成，并可表现出动态特性，如可注射性、剪切稀化行为、应力松弛和自愈合，这些特性对于需要微创给药或适应性组织相互作用的应用尤为有用[30]。最近的研究还强调，聚合物链之间的拓扑缠结可以提供重要的机械约束，为在不完全依赖额外交联剂的情况下提高水凝胶韧性提供了新策略[42]。

　　化学交联通过共价键形成稳定的网络，使水凝胶能够在生理条件下和长期机械负载下保持结构完整性。该策略广泛用于需要持久植入或持续功能性能的应用。然而，传统的化学交联可能涉及苛刻的反应条件、潜在的副反应或网络脆性。生物正交化学和点击化学（包括应变促进的叠氮-炔环加成、逆电子需求狄尔斯-阿尔德反应和硫醇-烯反应）的发展，提高了共价交联水凝胶制造的精度、选择性和生物相容性[43]。

　　动态共价交联在结构稳定性和网络可逆性之间提供了平衡。可逆共价键，如亚胺键、二硫键、腙键和硼酸酯键，使水凝胶能够在保持整体网络内聚力的同时，表现出自愈合、应力松弛、可重构性和刺激响应性重塑[44]。这些特性与可注射水凝胶、适应性支架和响应性药物递送平台高度相关。总体而言，物理、化学和动态共价交联策略各有其独特的优势和局限性，未来的水凝胶设计可能越来越依赖于整合机械鲁棒性、可逆重塑、降解控制和功能可编程性的混合交联系统[29, 40]。

　　水凝胶的可调机械性能是其广泛生物医学应用的基本原因之一。其机械行为由多尺度结构因素决定，包括聚合物链组成、分子量、链柔性、交联密度、网络拓扑结构、含水量和微结构组织[5, 29, 30]。天然聚合物如海藻酸盐、透明质酸和明胶提供与ECM相关的生物活性和良好的生物相容性，但其相对柔性的链和有限的交联稳定性可能限制机械耐久性[31,32,33]。相比之下，PEG和聚丙烯酰胺等合成聚合物系统提供高度可控的分子结构和可预测的合成，使机械性能可在更宽范围内调节[5, 30, 34]。因此，在为特定生物医学环境定制水凝胶时，必须综合考虑聚合物选择和网络设计。

　　在固定的聚合物组成下，交联策略是机械行为的关键决定因素。化学交联网络提供相对较高的结构稳定性，适用于长期植入或承重环境，而物理交联网络依赖于可逆相互作用，因此提供动态特性，如自愈合、应力松弛和适应性变形[5, 34, 36, 37]。为了克服传统单网络水凝胶的机械局限性，研究人员开发了双网络和多网络策略。通过结合高度交联的脆性网络和延展性可拉伸网络，这些系统可以显著提高韧性和断裂能，扩大了水凝胶在机械要求高的生物医学场景中的应用[40, 41]。

　　微结构和纳米结构工程进一步拓宽了水凝胶的机械设计空间。使用高模量组分（如纳米粘土、氧化石墨烯或纳米纤维素）进行纳米增强可以创建多级能量耗散途径，并在保持高含水量的同时提高强度和韧性[41, 42]。通过定向冷冻、静电纺丝或微流控纤维组装制造的仿生纤维结构可以生成各向异性网络，类似于组织特异性的结构纹理和机械梯度[45,46,47]。随着三维生物打印、空间光聚合和多尺度制造技术的发展，现在可以在单个水凝胶系统内构建连续的机械梯度，以模拟复杂的组织界面，如软骨-骨和肌腱-骨过渡区域[48, 49]。这些策略表明，水凝胶力学不仅应理解为整体刚度，还应理解为强度、韧性、粘弹性、各向异性、应力松弛和空间组织的组合。

　　降解行为直接决定了水凝胶在体内的停留时间及其生物学或治疗功能的持续时间。水凝胶的降解通常源于聚合物网络与生物环境之间的相互作用，可能涉及水解、酶切、溶胀诱导的崩解或物理触发的网络解离[50]。含有水解不稳定键（如酯键或酰胺键）的网络通常表现出相对可预测的降解动力学，而酶可降解水凝胶可以响应局部组织重塑或疾病相关的酶活性。物理交联系统可能在离子强度、pH或竞争性结合变化时发生更快的解离，使其适用于短期递送或可注射应用[36, 37]。

　　交联密度是同时调控渗透性、扩散、机械支持和降解速率的核心结构参数。较高的交联密度通常提高机械稳定性，但可能限制水渗透、酶进入和组织长入，而较低的交联密度加速降解，但可能损害早期的结构支持[50]。因此，机械稳定性、降解时间窗和组织重塑速率需要协调而非独立优化。在组织工程中，这种平衡尤为关键。如果降解过快，新沉积的ECM可能无法提供足够的支持；如果降解过慢，材料可能阻碍组织长入或诱发慢性炎症[51, 52]。

　　为了更好地同步水凝胶降解与组织修复，研究人员开发了逐步可降解网络、空间异质交联结构、酶敏感肽接头和可编程降解键[53, 54]。这些方法使水凝胶能够在组织修复过程中表现出阶段特异性的降解行为和功能分区。从更广泛的角度来看，可降解水凝胶不再被视为随时间消失的被动支架，而是参与组织重塑的动态材料。

　　随着材料科学、分子工程和生物医学研究的进展，水凝胶设计已逐渐从惰性支持转向具有环境感知、动态调控和反馈能力的功能系统。早期水凝胶主要依赖水合、柔软性和网络存储能力进行组织替代或持续释放。较新的系统将响应性或可重构基序整合到聚合物网络中，使水凝胶能够识别疾病相关的微环境信号并产生可编程的结构或功能响应[55,56,57]。尽管“刺激响应性水凝胶”和“智能水凝胶”这两个术语有时被分开使用，但它们在材料组成、响应机制和应用目标上很大程度上重叠。更一致的解释是将它们视为为生物或病理微环境动态调控而设计的功能性水凝胶，其差异主要在于响应复杂性和系统集成程度[57, 58]。

　　许多疾病的发病和进展伴随着局部组织微环境的特征性变化，包括肿瘤和炎症组织中的轻微酸性、氧化还原稳态破坏引起的活性氧（ROS）积累、缺血或退行性组织中的缺氧、感染或癌症中的异常酶表达，以及离子或代谢条件的改变[59, 60]。这些疾病相关的信号为水凝胶设计提供了内在触发因素。通过引入响应性键、可电离基团、可降解基序或功能性纳米组分，水凝胶可以将微环境变化转化为材料输出，如溶胀、网络降解、构象变化、渗透性改变、机械重塑或药物控制释放[61]。这种设计逻辑为病变定位治疗提供了材料基础，但详细的疾病特异性应用将在后续章节中讨论，以避免概念重复。

　　在广泛使用的刺激中，温度、pH、氧化还原状态、光和酶活性是最具代表性的[62]。温敏水凝胶可在生理温度附近发生溶胶-凝胶转变，并广泛用于可注射递送和局部治疗[63, 64]。pH响应性水凝胶，通常由可质子化基团或酸不稳定动态键构建，可响应酸性肿瘤或炎症微环境[65]。氧化还原响应系统利用异常谷胱甘肽或ROS水平，通过二硫键和二硒键等连接[66, 67]。光响应水凝胶使用外部光来调节网络结构、触发光热或光动力学效应，或控制空间定义的释放[68, 69]。酶响应水凝胶整合了可被疾病相关酶切割的肽或聚合物基序，从而实现病变依赖的降解或功能激活[70]。这些机制已成为药物递送、癌症治疗、伤口修复、免疫调节和诊断系统的基础设计工具。由于真实疾病微环境包含多个重叠信号，单刺激系统可能表现出选择性不足或体内响应不稳定。因此，多刺激响应性水凝胶已成为一个重要研究方向[71]。通过整合pH/ROS、温度/光或酶/ROS等响应模块，水凝胶可以通过逻辑样响应行为实现更选择性的激活并减少非特异性释放[72]。同时，具有自愈合、剪切稀化、适应性力学和结构恢复的动态网络扩展了响应性水凝胶的功能范围[37, 40]。基于动态共价键、金属配位或多重氢键相互作用的可逆交联可以在机械损伤后恢复材料完整性，这对于长期植入材料和柔性生物医学器件尤为有用[73]。机械适应性水凝胶可根据细胞牵引力或外部应力调节刚度或结构，为肿瘤硬化、纤维化进展和力学生物学调控建模提供了额外机会[74, 75]。

　　更高层次的功能性水凝胶越来越多地将传感和治疗模块整合到单一系统中[76, 77]。通过整合pH、ROS、酶、温度或炎症敏感传感单元，水凝胶可以监测局部病变状态，并在达到特定阈值时触发药物释放、光热激活或免疫调节反应[78, 79]。这些系统代表了向闭环治疗材料迈出的早期步骤。然而，其临床转化仍然受到疾病信号异质性、可能的脱靶激活、对长期生物安全性的不完全理解以及制造可重复性和规模化困难等限制[45, 60]。展望未来，多尺度计算建模、人工智能辅助材料设计、可编程生物制造和合成生物学可能有助于改善响应性水凝胶的可预测性、选择性和可靠性[80]。

　　随着水凝胶设计从结构支持转向微环境调控和生物学功能构建，生物相容性、生物活性和功能化已成为生物医学适用性和临床可行性的关键决定因素[81, 82]。

　　**水凝胶的生物相容性与生物活性策略**。生物相容性不仅限于没有明显的细胞毒性或炎症。在更广泛的意义上，它指的是材料维持生理稳态、避免破坏性组织反应、与降解和重塑过程协调，以及支持与细胞、蛋白质、免疫组分和周围ECM适当相互作用的能力[83, 84]。水凝胶的高含水量和柔软的机械性质使其比许多刚性材料更类似于天然ECM，从而减少组织界面的机械不匹配[85, 86]。然而，长期生物相容性还受到降解产物、残留引发剂或交联剂、非特异性蛋白质吸附、免疫细胞反应以及生物活性组分稳定性的影响[87,88,89]。因此，水凝胶生物相容性应被视为跨尺度的生物界面工程问题，而非单一静态材料属性。

　　生物活性是使水凝胶能够从相容性材料转变为指导性平台的属性。天然聚合物系统具有固有优势，因为它们含有与ECM相关的识别基序，如糖胺聚糖相关的硫酸化基团、明胶中的RGD序列以及海藻酸盐中的离子交联域，这些可以支持细胞粘附、迁移、分化和基质重塑[90]。然而，天然材料通常表现出结构异质性、对降解的控制有限以及工程窗口狭窄[91]。合成聚合物系统为重建生物活性提供了更可控的结构背景。例如，ECM衍生的肽基序如RGD、IKVAV和YIGSR可以被引入原本惰性的网络中，并且它们的密度、空间分布和呈现方式可以调整以调节细胞行为[92]。此外，生物正交化学使生长因子、糖基化结构、免疫调节分子或可降解接头能够在温和和选择性条件下共价或可逆地连接到聚合物链上，从而实现空间定位和持续的信号呈现[43, 89]。

　　**水凝胶的功能化策略**。随着对疾病相关微环境理解的加深，水凝胶功能化已从单一生物信号呈现扩展到复杂的干预逻辑。在肿瘤治疗中，水凝胶可能需要协调酸性pH、ROS积累、酶过表达、代谢异常和免疫抑制信号，以实现局部药物释放或免疫微环境调控[93]。在再生医学中，水凝胶有望支持细胞粘附和增殖，同时通过机械、化学和生物学信号的时空呈现来指导组织重建，如ECM模拟结构、机械定义的干细胞分化信号、可降解域或免疫调节因子[94]。这些需求推动水凝胶从静态结构演变为可编程功能系统。

　　动态生物活性的概念强调，水凝胶不仅应包含生物活性组分，还应根据微环境变化调整信号呈现的模式、时间和位置[95, 96]。代表性策略包括基于可切割肽序列的酶响应ECM模拟物、ROS响应性抗炎或再生因子的释放，以及pH响应性肿瘤免疫调节系统[97, 98]。在此类设计中，水凝胶可以作为信息处理材料，将病理信号转化为结构或治疗输出[99, 100]。

　　除了化学功能化，物理结构和拓扑设计也越来越被认为是生物活性的重要来源。纳米级拓扑结构可以调节粘着斑、细胞骨架张力和干细胞命运；动态网络可以通过应力松弛调节细胞牵引和基质重塑；对齐的纤维或机械梯度可以引导轴突延伸、血管生成或界面组织整合[101, 102]。这些发现表明，水凝胶生物活性源于化学信号、物理结构、机械性能和生物学信号的整合。通过进一步整合纳米载体、可降解微粒、基因递送模块或免疫活性组分，水凝胶可以作为用于药物递送、免疫调节、细胞行为控制和微环境稳态的多功能平台[103, 104]。

　　总体而言，水凝胶的生物相容性、生物活性和功能设计正经历从ECM模拟到微环境重构、从单一信号呈现到多信号协调、从静态功能到动态和可编程调控的转变。随着聚合物化学、交联策略、机械可调性、可编程降解和生物界面工程的持续整合，未来的水凝胶材料有望实现与疾病进展、细胞状态和免疫反应的更精确相互作用[58, 80]。

　　随着水凝胶在生物医学中的作用从简单的三维支架扩展到微环境调控、疾病建模和治疗递送平台，其制造策略也发生了重大转变[105]。传统的块状凝胶化和浇铸方法对于构建基础水凝胶网络很有用，但通常不足以再现组织微结构、生成空间组织的生物学线索或生产个性化治疗系统。细胞行为受多种参数调控，包括ECM组成、机械应力、拓扑特征、动态信号传导和细胞-细胞相互作用[106]。因此，水凝胶制造正越来越多地从材料成型转向生物信息微环境构建。

　　**三维生物打印**。三维生物打印赋予水凝胶组织尺度的空间组织能力，使其能够作为生物墨水构建细胞化和异质性组织样结构。具有剪切稀化行为、自愈合能力和快速交联的水凝胶特别适合打印，因为它们允许细胞的空间定位、多层组装以及结构、机械和生化线]。基于光固化的技术（如数字光处理）使用数字控制的光场以相对高通量生成复杂的三维结构，而体素级别的曝光剂量调控可以创建交联密度和机械性能的空间变化[107, 108]。双光子聚合提供细胞或亚细胞分辨率，适用于制造精细引导结构或界面微结构[109]。基于挤出的生物打印更适合具有更高机械要求的大型结构，包括心肌贴片、软骨支架和肿瘤微环境模型[110]。越来越多地，生物打印水凝胶还被设计为通过整合可重构网络、应力松弛和时间控制交联来表现动态行为，从而支持动态组织模型和可演化的治疗载体[50, 96]。

　　**微尺度制造技术**。微流控驱动的微尺度制造侧重于生产可编程的功能性微环境单元，而非块状组织结构。在受控流体动力学条件下，微流控可以生成单分散微凝胶、核壳颗粒、Janus结构和多隔室模块，其尺寸、形态、内部梯度和降解特性可调[111, 112]。这些微凝胶可作为可注射细胞载体、局部药物储库、免疫调节单元或用于组装更大水凝胶系统的模块化构建块[111,112,113]。微流控技术还促进了器官芯片平台，其中动态流体刺激、分区组织组织和可控的生化输入允许重建器官水平的疾病过程，如炎症、屏障功能障碍、肿瘤侵袭和转移[114,115,116]。在这些系统中，水凝胶不作为孤立材料，而是作为工程生物模型的组成部分发挥作用。

　　**微纳制造技术**。微纳制造技术为水凝胶提供了从单细胞微环境到组织尺度结构的多尺度更高结构精度。静电纺丝纤维网络可以模拟ECM纤维结构并引导神经元轴突延伸、内皮细胞排列或肌肉收缩[117, 118]。纳米刻蚀和模板辅助制造可以生成有序的纳米拓扑特征，如纳米沟槽和纳米柱，这些特征调节粘着斑成熟、细胞骨架组织、核变形和下游转录途径[119]。微纳拓扑结构与动态交联和机械可调水凝胶的结合进一步实现了适应性微环境，其中结构特征和细胞力随时间相互作用[120, 121]。此类制造策略对于研究细胞-基质相互作用以及设计具有组织特异性引导功能的水凝胶尤为有用。

　　**可编程制造**。可编程制造将水凝胶制造从空间构建推进到时空控制。通过灰度光场、可编程光聚合、数字图案化和多组分梯度编码，研究人员可以在水凝胶结构中引入局部可降解域、机械梯度、生物活性图案和应力分布特征[122]。当与四维打印结合时，水凝胶结构可以设计为随时间通过溶胀、降解、形状转变或外部刺激触发的重塑而演变。这些方法为模拟发育形态发生、构建动态组织界面和设计阶段特异性释放系统提供了新机遇[123]。同时，计算设计和数据驱动优化正在促进向逆向设计的转变，即首先定义所需的生物学功能或疾病微环境要求，然后将其转化为材料配方、打印条件或曝光参数[124]。这一方向对于提高复杂水凝胶结构的可重复性和可扩展性尤为重要。

　　**生物混合制造**。生物混合制造将活细胞、微生物、生物致动器或合成生物学模块整合到水凝胶制造过程中，使材料获得源自活系统的主动功能。通过将细胞收缩性与编程水凝胶结构耦合，可以构建能够主动变形或收缩的生物混合系统，用于动态组织模型和生物医学器件[125, 126]。细胞分泌ECM的能力也可用于在制造后逐步生物化人工水凝胶，支持从合成支架到组织样结构的转变。此外，将工程化免疫细胞或可编程细胞模块整合到水凝胶中，可能使水凝胶系统具有免疫调节和反馈功能的内部生物学响应单元，使其更积极地参与组织发育和疾病调控[127]。

　　总体而言，新兴的水凝胶制造方法解决了传统制造方法在结构分辨率、功能复杂性、微环境模拟和个性化设计方面的关键局限性。这些方法与聚合物化学、交联设计、机械调控、降解控制和功能化策略紧密协同，使水凝胶能够构建复杂的生物系统、重现疾病模型并支持精准治疗干预。同时，制造相关的挑战，包括批次可重复性、放大生产、灭菌、储存稳定性、监管分类和成本效益，仍然是临床转化的主要问题。随着数字化、智能化和生物整合制造范式的发展，水凝胶有望从简单材料演变为能够协调细胞行为、生物力学线索、免疫反应和疾病进展的集成生物医学系统。

　　基于上述讨论的设计原理和材料工程策略，水凝胶的生物医学应用可以组织为几个主要应用平台，而非孤立的材料示例。如图3所示，水凝胶功能与其聚合物化学、交联机制、机械和降解性能、刺激响应性行为、生物活性和制造方法密切相关。这些设计特性使水凝胶能够支持多种生物医学应用，包括药物递送、组织工程与再生医学、生物传感与诊断，以及细胞培养和类器官系统。更重要的是，这些平台为不同临床背景下的疾病导向治疗策略提供了材料基础，如伤口修复、肌肉骨骼疾病、癌症、神经疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病和生殖系统疾病。因此，本节总结了水凝胶的主要生物医学应用平台，重点介绍一般材料设计原理如何转化为功能性生物医学系统。

　　当前的治疗策略正逐渐从全身给药转向组织特异性递送、病变部位微环境干预和多模式精准治疗。因此，水凝胶在药物递送中的作用已从简单的药物载体发展为可设计和可控的局部治疗系统[128]。在水凝胶基药物递送中，治疗效果不仅取决于负载药物的药理活性，还取决于材料平台如何控制药物保留、扩散、保护、释放动力学以及与病变组织的相互作用。因此，水凝胶药物递送应被理解为由医疗需求驱动的材料构建过程，其中聚合物组成、交联模式、网格尺寸、可降解性和功能修饰共同决定递送性能[128,129,130,131]。

　　从材料角度来看，水凝胶为加载不同类别的治疗药物提供了高度适应性的网络。亲水性小分子可以物理截留在水化网络内，而疏水性药物通常需要疏水微域、纳米颗粒杂交或超分子相互作用才能稳定掺入。蛋白质、肽、核酸和细胞外囊泡可以通过静电相互作用、主客体识别、亲和力结合或动态共价相互作用得到保护，减少过早失活并改善局部滞留[132, 133]。交联结构进一步调节释放行为：稳定的共价网络适用于长期持续递送，物理交联系统支持可注射性和可逆释放，而动态共价网络允许根据环境变化调整释放曲线]。通过调节聚合物浓度、交联密度或光聚合条件，可以控制水凝胶的网格尺寸和渗透性，从而使扩散动力学更可预测并支持时间编程的药物递送[136]。

　　刺激响应性释放是水凝胶基递送系统最重要的优势之一。许多病变组织以异常酸度、ROS积累、酶过表达、离子浓度改变或其他病理信号为特征[137, 138]。基于第2节中介绍的响应性设计策略，水凝胶可以整合pH敏感键、氧化还原敏感键、基质金属蛋白酶（MMP）敏感肽序列或金属离子配位基序，以将病理信号转化为局部药物释放[139, 140]。例如，腙交联网络可在酸性肿瘤微环境中降解；ROS响应性硼酸酯或含二硫键的水凝胶可在氧化性病变中释放抗炎或抗氧化剂；MMP敏感水凝胶可在侵袭性肿瘤前沿或组织重塑部位选择性重塑[141]。通过这种方式，水凝胶使药物释放能够在空间上受限并在时间上与疾病活动协调，而非仅依赖被动扩散。

　　除了调节释放动力学，水凝胶还可以积极参与治疗微环境。通过整合ECM模拟基序（如RGD或IKVAV）、免疫调节分子或细胞相互作用组分，水凝胶递送系统可以在释放治疗药物的同时调节细胞粘附、免疫反应、基质重塑和组织修复[142, 143]。这一特性在慢性伤口、骨缺损、心肌梗死、癌症和神经损伤等复杂疾病环境中尤为有价值，因为局部治疗不仅需要药物暴露，还需要微环境重建[144,145,146,147]。总体而言，水凝胶基药物递送已从被动药物储存发展为整合控释、病变响应性、生物学保护和微环境调控的综合治疗平台[61, 128, 130]。

　　在组织工程和再生医学中，水凝胶已从软填充剂或支持性支架发展为构建再生微环境的关键平台。再生医学的目标不仅仅是替换受损组织，而是恢复组织结构、生物信号传导、功能协调以及与周围宿主组织的整合[148, 149]。水凝胶非常适合这一目的，因为其水化和可调网络可以模拟天然ECM的选定特征，为细胞提供三维支持，并整合组织修复所需的生化和生物物理线]。

　　水凝胶在组织工程中的一个主要功能是提供支持细胞粘附、存活、迁移、增殖和分化的三维微环境[152, 153]。通过调节聚合物组成、交联密度、溶胀行为和生物活性配体呈现，水凝胶可以适应不同的组织需求。软水凝胶可以支持神经或心肌组织，而更坚韧、机械增强的系统更适合软骨、肌腱或骨软骨修复[154]。动态交联和应力松弛网络进一步使水凝胶能够响应细胞产生的力和基质重塑，使其比静态弹性支架更类似于天然ECM[155]。